20 декабря 2017 года в ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России состоялся клинический разбор по теме: «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в раннем послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств», подготовленный коллективом сотрудников 3-го отделения сердечно – сосудистой хирургии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, докладчик Газизова В.П.
Целью клинического разбора было продемонстрировать возможные трудности ведения больных после кардиохирургических вмешательств, обусловленные не только осложнениями основного заболевания и самого послеоперационного периода, но и последствиями проводимой медикаментозной терапии.
Данный разбор проводился при участии сотрудников Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова и Института экспериментальной кардиологии ФГБУ "НМИЦ Кардиологии" Минздрава России.
В клиническом разборе были представлены две пациентки:
1. Пациентка К., 68 лет
Диагноз клинический заключительный: Ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз аорты и коронарных артерий (критическое многососудистое поражение). Операция: маммаро-коронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аорто-коронарное шунтирование огибающей артерии, задне-боковой ветви, правой коронарной артерии от 21.09.2016. Вторичная гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Артериальная гипертония 3 степени, риск ССО 3. Хронический гастрит. Остеопороз левого тазобедренного сустава.
2. Пациентка Ч., 78 лет
Диагноз клинический заключительный: Приобретенный сочетанный аортальный порок сердца: стеноз устья аорты тяжелой степени, недостаточность аортального клапана 1-2 степени. Операция: трансфеморальное протезирование аортального клапана биопротезом CoreValve 29 мм от 09.03.2017г. Нарушения ритма и проводимости сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Хроническая сердечная недостаточность IIA, IIФК (NYHA). Легочная гипертензия умеренной степени. Атеросклероз аорты и коронарных артерий (без гемодинамически значимых стенозов).
Осложнения: Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Тромбоз правой яремной и безымянной вен, большой подкожной вены, реканализация. Нормохромная анемия легкой степени неясного генеза.
Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь II стадии, артериальная гипертензия 3 степени. Цереброваскулярная болезнь атерослеротического, гипертонического генеза. Дисциркуляторная энцефалопатия 2 степени, с преимущественной недостаточностью кровообращения в церебробазилярной системе. Доброкачественное позиционное головокружение. Атеросклероз брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей без значимых стенозов. Ожирение 1 степени. Микотический эзофагит. Эрозивный антральный гастрит. Дуоденит вне обострения. Хронический калькулезный холецистит вне обострения.
По итогам рассмотрения данных случаев докладчик сделала следующие выводы:
- применение препаратов, направленных на коррекцию патологии системы свертывания крови, может само по себе спровоцировать развитие более тяжелых нарушений свертывания и требует регулярного контроля всех показателей гемостаза;
- при необходимости гепаринотерапии предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину (когда есть доказательная база его эффективности в данной клинической ситуации);
- лечащие врачи должны быть насторожены на ГИТ при указаниях на возможное применение гепарина в период 100 дней, предшествующих операции, у кандидата на кардиохирургию;
- у кардиохирургических больных обязательно проводить мониторирование уровня тромбоцитов в послеоперационном периоде (1-3-5-7-9 сутки);
- имеется острая необходимость в доказательной базе использования прямых оральных антикоагулянтов при ГИТ 2типа, осложненной массивными тромбозами.
В дискуссии для аудитории были предложены следующие вопросы:
- Выбор медикамента для лечения ГИТ с учетом длительности возможного лечения и массивных тромбозов
- Целесообразность собственного лабораторного теста с учетом стоимости и реальной частоты развития ГИТ
Подробный и полный комментарий к клиническому разбору представила руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза, д.м.н., проф. Панченко Е.П. (презентация).
Также в дискуссии приняли участие: член – корр. РАН д.м.н. Бойцов С.А., член-корр. РАН, профессор Кухарчук В.В., д.м.н. проф. Мазуров А.В.,к.м.н. Власова Э.Е., к.м.н. Добровольский А.Б.
При ответе на первый вопрос, предложенный в дискуссии, оптимальными альтернативными антикоагулянтами, не дающими перекрёстных реакций с АТ, вызвавшими ГИТ были названы: аргатробан, данапароид, лепирудин, гирудин (в РФ не зарегистрированы) и применяющиеся в отечественной клинической практике: бивалирудин, фондапаринукс.
По вопросу о целесообразности собственного лабораторного теста с учетом стоимости и реальной частоты развития ГИТ вывод был сделан в пользу экспресс – диагностики, как имеющей наилучшее сочетание эффективности и затрат, с учетом количества таких больных.
Дискуссия
Вопрос член-корр. РАН Кухарчука В.В.:
- Имеется ли предварительная диагностика, например генетическая, для прогнозирования ГИТ?
- Тромбозы яремной вены и подвздошно-бедренного сегмента развивались в местах доступов?
- Каков механизм альтернативных антикоагулянтов? Действуют ли они на ГИТ-антитела?
Ответ докладчика Газизовой В.П.: 1. В клинической практике, рутинно, предварительная генетическая диагностика не проводится. 2 Тромбозы яремной вены и подвздошно-бедренного сегмента действительно соответствуют местам доступов: в случае яремной вены - месту постановки центрального венозного катетера, в случае подвздошно-бедренного венозного сегмента – месту канюляции во время операции.
Комментарий генерального директора ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, член – корр. РАН, д.м.н. Бойцова С.А.: Принцип назначения альтернативных антикоагулянтов в том, чтобы предотвратить образование новых тромбозов и купировать уже имеющиеся.
Комментарий с.н.с. Отдела хирургии к.м.н. Власовой Э.Е.: Альтернативные антикоагулянты не влияют на уровень ГИТ-антител. Один действует через X фактор, другой – напрямую через тромбин. Оба используются для предотвращения тромбоза, который неизбежен при таком массивном высвобождении тромбина. Тромбин высвобождается при гибели тромбоцита вследствие аутоиммунной реакции, представляющей собой реакцию антиген-антитело, где в качестве антигена выступает активированный тромбоцит (активация происходит, когда гепарин связывается сPF4,находящемся на поверхности тромбоцита). Тромбин резко растет в крови, тромбоз может нарастать лавинообразно. Имеется и риск кровотечения, однако, как описано, он невысокий. На первый план в клинике выходит именно массивный тромбоз.
В наших клинических примерах альтернативные антикоагулянты используются в первом случае для профилактики тромбоза (т.к. очень длительно сохранялась тромбоцитопения, а значит, и условия для образования тромбов), во втором – для лечения уже случившегося, очень опасного по локализации тромбоза. В таких ситуациях было бы целесообразно наблюдать уровень антител в крови. Мы не знаем, что происходит с уровнем антител в момент, когда нормализуется уровень тромбоцитов. Имеются данные, что они долго могут циркулировать и при нормальном уровне тромбоцитов. И, к сожалению, нашим пациенткам уровень антител в динамике не определяли.
Вопрос Кухарчука В.В.: Переливали ли пациентке в первом случае тромбомассу?
Ответ Власовой Э.Е.: Нет. Введение тромбомассы в таких случаях противопоказано, т.к. при аутоиммунной реакции к тромбоцитам это может привести к лавинообразному нарастанию уровня антител и еще большему тромбозу.
Вопрос проф. Добровольского А.Б.: Не зафиксированы ли у этих пациенток бактериальные инфекции в ближайший год?
Ответ докладчика Газизовой В.П.: Нет. Анамнез нами детально изучен.
Комментарий проф. Мазурова А.В.: Антитела, образующиеся на комплексах гепарин-тромбоцитарного фактора PF4, активируя тромбоциты и взаимодействуя с соответствующими рецепторами, приводят к мощной активации тромбоцитов, агрегации (и к микроагрегации, и даже крупной агрегации), к тромбозам, что приводит к тромбоцитопении.
Ключевой вопрос в этой теме - это вопрос диагностики, т.е. определение антител или проведение функциональных тестов. Здесь следующий ключевой вопрос - сколько у нас таких больных? Мы работали с С-14 серотонина. Правда, последний раз такое определение мы делали в 2004 году, но принципиально умеем это делать. Мы можем нагрузить тромбоциты С-14 серотонином; это считается “золотым стандартом”, обладающим очень хорошей специфичностью и чувствительностью, но конечно метод надо отрабатывать. И если это два, три больных в год, то “игра не стоит свеч”. Тогда гораздо проще, как это сделал лечащий врач, направить пациента в гематологический центр, к моему коллеге С.А. Васильеву. У них имеется соответствующие лабораторные наборы для рутинного определения антител. Кроме того, они имеют достаточный опыт в ведении таких больных, поэтому не только лабораторная диагностика, но и их консультация была бы полезной.
По-моему, соответствующие лабораторные наборы есть в ФКНЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, РНЦХ им. Б.В. Петровского и в нескольких городских больницах, всего в 6 точках в Москве. Мой друг и коллега С.А. Васильев читает лекции по гепарин-индуцированной тромбоцитопении на различных конференциях.
Вопрос Бойцова С.А.: А.В., скажите, а есть ли какое- то понимание о пороговом уровне антител, после которого начинается описанная каскадная реакция?
Ответ Мазурова А.В.: Мне сложно говорить об этом.
Комментарий проф. Панченко Е.П.: В литературе имеются данные о титре антител, которые могут быть значимыми. К вопросу о диагностике: имеются тест-полоски для экспресс диагностики. Может быть, какое-то количество нам стоило бы иметь?
Комментарий Мазурова А.В.: Как правило, антитела определяются уже тогда, когда диагноз поставлен; это некое биохимическое подтверждение диагноза, который поставлен клиницистами по анамнезу. Что касается пороговых значений, то скорее всего, они определены при описании количественных методик определения ГИТ-антител. А.Б. Добровольский подтвердил, что имеются такие тест-полоски, но это будет не количественное, а скорее “полу-качественное” определение.
Еще раз повторюсь, все-таки основной вопрос для организации диагностики – как много таких больных? И это вопрос в первую очередь к кардиохирургам.
Если затрагивать теоретические вопросы, то есть интересные аспекты. Мы сейчас обсуждали с А.Б. возможность таких ситуаций, когда тромбоцитопения сохраняется в течение многих месяцев, в то время когда от гепарина не осталось и следа. В литературе имеются данные, что комплекс гепарин-ТФ 4 напоминает комплексы некоторых бактериальных антигенов с тем же фактором. Весьма вероятно, что в отсутствии гепарина роль ко - фактора могут выполнять некоторые бактериальные антигены. Поэтому А.Б. и задал вопрос лечащим докторам про бактериальные инфекции.
Также существует предположение, что у некоторых лиц, которые сталкивались с бактериальными инфекциями, определяли похожие на гепарин антигены, и у них также выявляли В-клетки, которые готовы дать такую реакцию.
Комментарий Власовой Э.Е.: К вопросу о количестве больных с ГИТ. За последние два года мы поставили диагноз четырем больным, и диагноз основывался на уровне антител. Я вспоминаю двух больных в предыдущие годы, которым был поставлен другой диагноз, но сейчас ретроспективно понимаю, что они были очень похожи на ГИТ. В одном случае мы поставили диагноз “тромботическая микроангиопатия”, в другом случае расценивали больного как септического. Однако клиническая картина была очень сходной с ГИТ 2 типа. Таким образом, можно считать, что мы имеем уже 6 больных. В нашей повседневной кардиохирургической практике в 80% случаев мы видим снижение уровня тромбоцитов у больных в первые сутки после операции, находящихся в реанимации. Тромбоциты могут снизиться до 70 тысяч и ниже, и в такой ситуации мы отменяем гепарин, так как боимся кровотечений, и наблюдаем, что произойдет. И весьма вероятно, что в некоторых случаях за этим скрывается ГИТ, может быть в нетяжелой клинической форме, и развития болезни не происходит, так как вовремя отменен гепарин и этой меры оказывается достаточно. Конечно, точное количество таких больных неизвестно, но, повторяю, число больных с тромбоцитопенией в раннем послеоперационном периоде большое. Мы показывали слайд о возможных причинах этого: чаще всего это гемодилюция, коагулопатия, использование Cell-sever, у части больных - продленное ИК (более 4 часов); возможно, среди этих причин у части больных скрывается ГИТ 2. С учетом такого предположения, я думаю, пациентов 7-8 в год мы могли бы и набрать.
Комментарий Бойцова С.А.:И тогда мы и получим те самые 1-5% в год. Спасибо, Э. Е.
Комментарий Добровольского А. Б.: Я не случайно спросил про инфекцию. У нее есть что-то общее с антифосфолипидным синдромом, хотя это разные вещи. Мы же знаем, что бактериальная инфекция - одна из причин ложноположительных результатов реакции Вассермана. Почему именно бактериальная инфекция? Потому, что бактерии заряжены отрицательно, это их физиология, чтобы не сталкиваться друг с другом. И эти бактерии также могут взаимодействовать с ТФ4 и, также, как гепарин, вызывать изменение его конформации. В результате иммунная система с участием бактерии начинает вырабатывать антитела, типичные для ГИТ. Происходит так называемая атипичная ГИТ; такие случаи описаны. И еще хочу сказать, что в ноябрьском номере Journal of Thrombosis and Haemostasis есть большой обзор, посвященный этому, описаны всевозможные механизмы. И описана атипичная ГИТ, которая может быть спровоцирована гепарином. Это проблема крайне интересная.
К вопросу о необходимой диагностике. Через несколько месяцев мы начнем кампанию по заказу реактивов, и, наверное, разумно заказать маленький набор на 5 тест–полосок; дальше будем смотреть, стоит ли развивать эту диагностику и вводить в арсенал лабораторные тесты.
Комментарий Бойцова С.А.: Коллеги, скажите, а в нашей стране есть научные исследования по этой проблеме?
Комментарий ДобровольскогоА. Б.: Насколько мне известно, специальные научные исследования в нашей стране не проводились.
Комментарий Е.П.Панченко: Отечественных исследований практически нет.
Комментарий Генерального директора ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России Бойцова С.А.:
Мне кажется, данные случаи очень яркие, демонстративные и запоминающиеся. Они прекрасно представлены. Хочу поблагодарить всех, кто принимал участие в подготовке, кто эти случаи не пропустил и так информативно оформил. Думаю, представленные случаи будут интересны не только клиницистам, но и целому ряду сотрудников института экспериментальной кардиологии, которые принимали участие в дискуссии. Большое спасибо Алексею Владимировичу Мазурову за участие в обсуждении.
Главная проблема, которую мы подняли сегодня в конце обсуждения: сколько в самом деле таких пациентов? После того, как пациент ушел из стационара, возможно с нераспознанной ГИТ, с тромбоцитопенией, которую мы расценили как следствие других процессов, - он может по другим показаниям в других стационарах получить гепарин. И в этом случае высоко вероятно драматическое развитие событий. Поэтому в будущем есть смысл спланировать обсуждение плана обследования тех пациентов, у которых мы в клинике обнаруживаем значимое снижение уровня тромбоцитов, например, до 70 тыс. и менее. Это может оказаться хорошим подспорьем для эффективной диагностики и прогнозирования будущих опасных осложнений.
В клинической картине этого редкого заболевания клиницистам бросается в глаза отсутствие кровотечений при такой выраженной тромбоцитопении и преобладание тромбозов. Елизавета Павловна Панченко очень точно эти данные прокомментировала.
У меня одна просьба, уважаемые коллеги: если подобные случаи будут иметь место (в первую очередь это касается конечно кардиохирургов), пожалуйста, вовлекайте в этот процесс и отдел Е.П. Панченко, и лабораторию А.В.Мазурова, и сотрудников проф. З.А. Габбасова. Несомненно, в конечном итоге это будет на пользу всем.
Всем спасибо.
