В 2017г. Нобелевская премия по медицине и физиологии была присуждена трем исследователям - Jeffrey Hall, Michael Rosbash и Michael Young за исследования, посвященные молекулярным механизмам регуляции циркадных ритмов. Ими были описаны гены, продукты которых осуществляют регуляцию суточных изменений у растений и дрозофил. В дальнейшем у млекопитающих были выявлены группы генов (BMAL1, CLOCK, PER, CRY, REV-ERBa), осуществляющих подобную регуляцию. В клетках регистрируются ритмичные повторяющиеся (с циклом около 24 часов) осцилляции концентрации ряда таких белков. Эти белки накапливаются в цитоплазме и транспортируются в ядро, на некоторое время блокируя транскрипцию собственного гена. Когда концентрация этого белка падает, ген вновь активно экспрессируется. Цикл занимает около 24 часов. В большинстве случаев продукты этих генов являются факторами регуляции транскрипции, активируя или подавляя функцию тех или иных генов в течение суток в зависимости от потребностей организма в степени активации метаболизма, изменении поведения и т.п. Известно, что в кардиомиоцитах молекулярные часы регулируют транскрипцию 10% всего генома. Основные циркадные ритмы у млекопитающих привязаны к циклам «сон-бодрствование» и к приемам пищи.
У людей есть два типа «клеточных часов» (с разным молекулярным устройством) – «центральные», расположенные в супрахиазмальном ядре гипоталамуса и «периферические», имеющиеся во всех остальных клетках, включая прочие нейроны. Работа «центральных» часов регулируется внешними стимулами (прежде всего, светом), а работа внутренних «часов» - нейро-гуморальными регуляторными сигналами (в том числе - концентрацией ряда гормонов, включая адреналин, кортизол, инсулин, а также жирными кислотами). Исходя из этого, сбой в циркадных ритмах может наступать как в случае образа жизни, нарушающего привычный ритм «сон-бодрствование» (работа в ночное время, смена часовых поясов), так и в случае развития метаболических нарушений (например, при сахарном диабете, ожирении).
Суточная вариабельность хорошо известна как для ряда физиологических параметров работы сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АД), так и для частоты развития тех или иных осложнений (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, различные нарушения ритма сердца и т.п.). Эти изменения традиционно объясняются изменяющейся нейро-гуморальной регуляцией (концентрацией кортизола, тонусом симпатической нервной системы, разной степенью активации агрегации тромбоцитов, разной степенью активности ионных каналов, что реализуется суточную вариабельность длины интервала QT и т.п.) в ответ на изменения поведения (сон/бодрствование, прием пищи/голодание). На сегодняшний момент накапливается все больше данных, что в основе этих колебаний также лежит работа внутриклеточных «часов». Так, усиление синтеза PAI-1 в утренние часы совпадает с увеличением числа инфарктов миокарда в это время. Проводились экспериментальные работы на мышах, согласно которым нарушение работы «клеточных часов» (как за счет генетических манипуляций, так и за счет поведенческих маневров) ассоциировалось с большим размером инфаркта миокарда; в другой работе такие нарушения приводили к большей выраженности гипертрофии миокарда при сужении просвета аорты. В еще одной работе было показано, что генетически обусловленное нарушение суточной вариабельности ЧСС и сократимости кардиомиоцитов у мышей приводило к развитию ДКМП и сокращало продолжительность жизни. Есть данные, что даже стресс-индуцированный апоптоз клеток регулируется клеточными «часами», что может оказывать влияние как на патогенез заболеваний, так и учитываться при проведении регенеративной терапии. Накапливаются данные различных наблюдательных исследований, выполненных на кардиологических пациентах. Например, согласно публикации в журнале Lancet 2017года, выполненной более чем на 500 пациентах, проведение операции по протезированию аортального клапана в утренние часы ассоциировалось с достоверно большей частотой неблагоприятных ишемических осложнений, чем проведение операций в дневное время.
В настоящее время складывается новая концепция, согласно которой суточные ритмы в кардиологии нужно как минимум учитывать для выбора режима терапии тех или иных заболеваний. Также они могут быть самостоятельной мишенью для воздействия. Так, например, есть данные, что маленькая молекула, являющаяся агонистом в в системе «клеточных часов» сREV-ERBa, снижает выраженность гипертрофии и улучшает функцию миокарда у мышей, сердце которых подвергали перегрузке объемом.
В настоящее время ученые находятся только в начале пути изучения циркадных ритмов в кардиологии, однако есть основания полагать, что фармакологические (и не фармакологические) вмешательства в регуляцию циркадных ритмов могут оказаться еще одним из направлений улучшения прогноза у кардиальных больных.
По материалам:
Linda W Van Laake, Thomas F Lüscher, Martin E Young; The circadian clock in cardiovascular regulation and disease: Lessons from the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2017, European Heart Journal, Volume 39, Issue 24, 21 June 2018, Pages 2326–2329,
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx775
Текст подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О.
