Сегодня – 25 октября 2023 года в ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России в формате онлайн состоялся клинический разбор, представивший клинический случай персистирующей формы фибрилляции предсердий у пациента с активным онкологическим заболеванием. Пациент 69 лет с диагнозом: Основной диагноз: I48.3 Токсическая кардиомиопатия, вызванная противоопухолевой терапией (6 курсов RCHOP и 3 курса ритуксимаба). Нарушения ритма сердца: персистирующая форма фибрилляции предсердий, тахисистолия. Синусовый ритм, восстановленный электроимпульсной терапией от 7.03.2023 г. Радиочастотная аблация кава-трикуспидального истмуса и криодеструкция устьев легочных вен 20.09.2023 г. Осложнения: хроническая сердечная недостаточность со сниженной ФВ (NYHA III). Фоновые заболевания: В-клеточная фолликулярная лимфома 3 А цитологического типа с поражением аксиллярных, подключичных лимфатических узлов слева и костного мозга.
Сопутствующие заболевания: доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Атеросклероз экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий без гемодинамических значимых стенозов.
Докладчик: научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза, к.м.н. Федоткина Юлия Александровна. Участник клинического разбора: врач гематолог отделения гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических клеток ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, к.м.н. Смолянинова Анна Константиновна.
Вопросы для обсуждения:
- Нужно ли учитывать активный онкологический процесс при решении вопроса о назначении антикоагулянтной терапии пациентам с ФП?
- Существуют ли ограничения для стратегии сохранения синусового ритма у пациентов с ФП и сопутствующим активным онкологическим процессом?
- На что ориентироваться при определении показаний к хирургическому лечению ФП/ТП у пациента с активным онкологическим процессом?
- Как минимизировать кардиотоксичность противоопухолевой терапии? Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России.
В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов С.А., д.м.н., проф. Ощепкова Е.В., д.м.н., проф. Голицын С.П., д.м.н. Майков Е.Б., д.м.н., проф. Панченко Е.П., к.м.н. Смольянинова А.К., к.м.н. Грамович В.В., к.м.н. Стукалова О. В., к.м.н. Федоткина Ю.А., к.м.н. Миронов Н.Ю.
Генеральный директор ФГБУ “НМИЦ Кардиологии” Минздрава России, академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо большое, Юлия Александровна! Уважаемые коллеги, прежде чем приступить к обсуждению случая, мы имеем возможность Юлии Александровне или другим участникам презентации задать вопросы.
К.м.н. Грамович Владимир Владимирович. Сергей Анатольевич, можно вопрос?
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Владимир Владимирович, пожалуйста.
Вопрос к.м.н. Грамовича Владимира Владимировича. Юлия Александровна, спасибо за великолепное сообщение. У меня очень короткий вопрос. По данным эхокардиографии, которая была проведена до химиотерапии у пациента, были ли какие-то настороженности в отношении потенциального настроя пациента на фибрилляцию предсердий? Пациент немолодой. Может была диастолическая дисфункция или несколько увеличено левое предсердие? Я сомневаюсь, что этот фиброз образовался исключительно в результате проведенной химиотерапии стенки левого предсердия.
Ответ к.м.н. Федоткиной Юлии Александровны. К сожалению, полного протокола эхокардиографии до начала химиотерапии мы не имели. У нас было только заключение в амбулаторной карте у пациента. Контакта с доктором, который делал эхокардиографию до начала химиотерапии, не было. Но заключение не вызывало никаких опасений, поэтому пациенту был проведен полный курс потенциально кардиотоксичной химиотерапии. В противном случае, наверное, ему бы эту терапию не назначали. Было одно упоминание о том, что на высокой дозе доксорубицина отмечалось незначительное снижение фракции выброса, после чего доза доксорубицина была снижена. Далее никаких опасений результаты эхокардиографии не вызывали.
Вопрос к.м.н. Грамовича Владимира Владимировича. Левое предсердие было нормального размера?
Ответ к.м.н. Федоткиной Юлии Александровны. Абсолютно нормальные были полости. Но более детально никто не смотрел. Ни продольную деформацию, ни МРТ, конечно, не делали.
К.м.н. Грамович Владимир Владимирович. Спасибо!
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Николай Юрьевич Миронов, пожалуйста, вы хотели задать вопрос.
Вопрос к.м.н. Миронова Николая Юрьевича. Была ли произведена оценка тропонина при поступлении пациента?
Ответ к.м.н. Федоткиной Юлии Александровны. Нет, данных по тропонину нет.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Елена Владимировна Ощепкова, пожалуйста.
Вопрос д.м.н., проф. Ощепковой Елены Владимировны. Спасибо. Юлия Александровна. Вы упомянули доксорубицин. Какая доза была максимально введена этому пациенту? Это первый вопрос. Второй: понятно, что сердечная недостаточность сопровождалась гипотонией, бывали ли у пациента эпизоды гипертонии во время или непосредственно после химиотерапии?
Ответ к.м.н. Федоткиной Юлии Александровны. По поводу дозы я вам ответить не могу. Был проведён полный протокол. Скорее всего, на этот вопрос ответят гематологи. Был проведён полный протокол, без ограничений, с введением всех положенных доз, как это и планировалось. Пациент был полностью пролечен. На стойкую гипертонию, по поводу которой он бы получал гипотензивную терапию, указаний в анамнезе пациента нет. И после начала курса химиотерапии, скорее, наоборот, были проблемы с низким давлением.
Ответ к.м.н. Смольяниновой Анны Константиновны. Доза в этом курсе — 50 миллиграмм на метр квадратный.
Вопрос д.м.н., проф. Ощепковой Елены Владимировны. Суммарно сколько?
Ответ к.м.н. Смольяниновой Анны Константиновны. Суммарно примерно 80-100 миллиграмм, в зависимости от веса, роста. Суммарно, вы имеете в виду, за все шесть курсов?
Д.м.н., проф. Ощепкова Елена Владимировна. Да.
Ответ к.м.н. Смольяниновой Анны Константиновны. 80 умножить на 6. Там не набирается токсичная доза доксорубицина. Это мало.
Д.м.н., проф. Ощепкова Елена Владимировна. Понятно. Спасибо!
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Елена Владимировна и Анна Константиновна. Пожалуйста, коллеги, возникли ли еще вопросы? Юлия Александровна, какой у вас был замысел, сценарий? С Анной Константиновной вы обсуждали? Я сейчас обращаюсь сразу и к Юлии Александровне и к Анне Константиновне. Вам удобнее сейчас выступить, или вы считаете целесообразным послушать вначале кардиологов?
К.м.н. Федоткина Юлия Александровна. Мы Анну Константиновну попросили выступить в финале разбора и рассказать о видении гематологов-онкологов на кардиотоксичность. Попросили рассказать, как они действуют в таких ситуациях.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Хорошо. Уважаемые коллеги, кто готов выступить? Первый вопрос для обсуждения - назначение антикоагулянтной терапии. Надо ли учитывать активность онкологического процесса? Есть ли ограничения для стратегии сохранения синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий и существующим активным онкологическим процессом? На что ориентироваться при определении показаний к хирургическому лечению мерцательной аритмии у пациента с активным онкологическим процессом? Как минимизировать кардиотоксичность противоопухолевой терапии? Я полагаю, что не обязательно свои выступления строить, строго отвечая на поставленные вопросы. Может быть, кто-то из вас еще какие-то аспекты дискуссионного плана увидел в данной презентации. Я думаю, что наши специалисты, которые занимаются антикоагулянтной терапией, и аритмологи должны принять участие в нашей дискуссии.
К.м.н. Миронов Николай Юрьевич. Во-первых, хочу сказать слова благодарности Юлии Александровне за прекрасный клинический разбор. Очень актуальная тема. Честно говоря, я немного отклонюсь от предложенных вопросов для обсуждения. Токсическая кардиомиопатия вызвана противоопухолевой терапией и стоит как первоначальное заболевание в диагнозе пациента. Но при этом, насколько я понял по данным инструментального обследования, у нас нет никаких признаков стойкого поражения миокарда ни правого, ни левого желудочков. Функция полностью восстановилась при удержании синусового ритма и никаких очагов фиброза по данным МРТ с контрастированием выявлено не было. Насколько мы можем обосновывать диагноз токсической кардиомиопатии? В то же время динамика стремительного развития сердечной недостаточности, ее декомпенсация, четко связана с возникновением фибрилляции предсердий. Фракция выброса полностью восстановилась при купировании этой аритмии в первую госпитализацию в кардиоцентр. До восстановления это не было стремительным. Но, как правило, оно так быстро не происходит. Требуется несколько недель для того, чтобы фракция выброса у пациента поднялась. Что касается других вопросов в плане выбора стратегии контроля ритма или частоты, я считаю, что тактика ведения пациента была абсолютно оправдана в этом случае. У больного имела место декомпенсация сердечной недостаточности. Фибрилляция, а потом в дальнейшем и трепетание предсердий плохо отвечали на урежащую ритм терапию. На этом фоне происходило снижение фракции выброса левого желудочка. То есть удержание синусового ритма здесь - первостепенная задача. Кроме того, насколько я понимаю, онкологический прогноз у пациента серьезный, но не катастрофически плохой, и продолжительность жизни может быть достаточно протяженной при условии адекватного лечения. Другое дело, что химиотерапия может в дальнейшем тоже спровоцировать фибрилляцию предсердий, и мы не можем сейчас на данном этапе ответить на вопрос, насколько проведенное вмешательство достаточно для того, чтобы защитить пациента от последующих потенциальных рецидивов аритмии на фоне повторных инфузий Ритуксимабом, если такие будут нужны. Возможно, имеет смысл обсудить с гематологами возможность коррекции схемы химиотерапии с учетом интенсивности основного заболевания пациента. Передаю слово Сергею Павловичу.
Д.м.н., проф. Голицын Сергей Павлович. Многоуважаемый Сергей Анатольевич, уважаемые коллеги, я хочу присоединиться к тем сомнениям, которые сформулировал Николай Юрьевич относительно диагноза токсической кардиомиопатии, прибегая все к тем же аргументам, которые он сегодня предъявил. Почитав с утра инструкцию к препарату Ритуксимаб, я понял, что это супер специфичное моноклональное антитело, которое связывается с неким белком CD20 исключительно на мембране В-лимфоцита, и это его единственная мишень. Сразу возникли сомнения, за счет чего могут после этого препарата развиваться токсические эффекты. Сегодня утром я связался с Юлией Александровной, задал ей этот вопрос, и понял, что ответа на него не существует. Поэтому это еще один аргумент, с моей точки зрения, в пользу сомнений в отношении диагноза «токсическая кардиомиопатия». Теперь к тем вопросам, которые сформулированы уважаемой докладчицей и ее коллегами, которые готовили эту презентацию. В отношении выбора стратегии лечения больных с фибрилляцией предсердий у пациентов с онкологической патологией. Во всех версиях рекомендаций (и отечественных, и зарубежных) для категории пациентов с фибрилляцией предсердий выделятся глава, обсуждающая вопросы лечения фибрилляции предсердий у особых категорий больных. Онкологическая патология в ряду этих особых категорий не значится. Я согласен с этой позицией. Здесь наличие онкологического заболевания как такового (если не вникать в нюансы) само по себе не должно влиять на выбор тактики лечения. Но в ряду особых категорий больных значатся пациенты с сердечной недостаточностью, которая есть у нашего больного. Здесь есть совершенно четко сформулированные показания по выбору стратегии. Если говорить о той фармакотерапии, которая призвана воздействовать на характер и частоту сердечного ритма, особенно, когда мы говорим о противоаритмическом лечении, там никаких классов показаний для больных с сердечной недостаточностью не сформулировано вовсе. Потому что для стратегии контроля ритма (если мы говорим о медикаментозном лечении) выбора практически нет. Это амиодарон со всеми известными последствиями для этой категории больных. Но есть четко сформулированные показания к проведению катетерного вмешательства для этой категории больных. Это класс I показаний для больных с фибрилляцией предсердий с сердечной недостаточностью, у которых выполнение успешной катетерной аблации позволяет прежде всего улучшить показания выживания больных с хронической сердечной недостаточностью. Правда, оговорка такая: успешно выполненная катетерная аблация при наличии фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности улучшает показания выживаемости. Этот успех существенно снижается при наличии специального класса III-IV. Возвращаясь к сомнению в диагнозе, а именно, если это не токсическая кардиомиопатия, а так называемая кардиомиопатия, вызванная тахикардией. Если мы верим в этот диагноз, то там тоже высокий класс показаний. Если устанавливается такой диагноз, то мы обязаны предпринимать усилия для восстановления синусового ритма и удержания синусового ритма. Здесь катетерная аблация вновь является шагом выбора. Я думаю, что всё, что предприняли наши коллеги с участием глубокоуважаемых хирургов, было абсолютно правильно. Я тоже присоединяюсь к поздравлениям и благодарностям Николая Юрьевича за те успешные подвиги, которые были совершены при ведении этого пациента, и за прекрасную презентацию. Спасибо огромное! Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Сергей Павлович, один вопрос, извините. Характер и выраженность фиброза предсердий, очаговый в комбинации с диффузным, по вашему опыту, позволяет надеяться на устойчивое удержание ритма при соответствующей антиаритмической терапии?
Ответ д.м.н., проф. Голицына Сергея Павловича. Здесь я могу сослаться на результаты кандидатской работы, которая выполнена в нашем отделе, в которой принимали участие, помимо нашего отдела, отдел томографии в лице Ольги Владимировны Стукаловой и Сергея Константиновича Тернового. Могу сказать лишь то, что чем больше фиброза, тем хуже. Это говорит о том, что нагрузка предсердий избыточным объемом в условиях тахисистолической фибрилляции предсердий у данного пациента, очевидно, привела не только к электрическому ремоделированию предсердного миокарда, но и к структурному его ремоделированию в виде фиброза, что не всегда обратимо или редко бывает обратимо. Поэтому наличие дополнительного фиброза в предсердном миокарде, конечно, фактор отрицательного влияния на успех устойчивого противоаритмического лечения, будь то катетерная аблация, будь то медикаментозная терапия. Но сейчас в условиях нормальной фракции выброса, если будут какие-то рецидивы, у коллег из отдела Елизаветы Павловны Панченко есть возможность назначать другие средства антиаритмической терапии. Спасибо! Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Сергей Павлович. Ольга Владимировна, прошу!
К.м.н. Стукалова Ольга Владимировна. Позвольте сказать по поводу первой части вопроса Николая Юрьевича о необоснованности диагноза «токсическая кардиомиопатия». Если разрешите, я бы хотела вспомнить тот опыт, который у нас был в совместной работе с доктором Виценя, когда мы смотрели женщин с онкологией молочной железы. Это были молодые, здоровые исходно женщины, которые пришли к кардиологам по поводу значительного снижения фракции выброса. Нас, как специалистов магнитного резонанса, удивило, что, несмотря на то, что клиническая картина и препарат, который давался этим больным, были абсолютно одинаковые, фенотипические изменения сердца при МРТ были очень различны. Мы видели, ишемические зоны субэндокардиального характера (перенесенные мелкоочаговые инфаркты), зоны, характерные для воспалительного поражения миокарда, и воспаление эндокарда, что крайне редко встречается в общей популяции больных. Были пациенты с кардиомиопатией такоцубо. Понятие «токсическая кардиомиопатия» не сводится только к очаговому фиброзу в миокарде желудочков. Наиболее перспективным (я хочу сказать только относительно МРТ) является изучение диффузного фиброза. Потому что те работы, которые на этот счёт имеются, предлагают не только заложить это в основу диагноза, но и мониторировать этот показатель относительно усиления кардиотоксического эффекта и оценки кардиопротективной терапии. Поэтому по данным МРТ фракция выброса восстановилась, но диффузный фиброз, хоть и умеренно выраженный, всё равно в желудочках мы видели. Пока мы не готовы заложить это в основу диагноза, но миокард желудочков нормальным у него тоже назвать нельзя. Возможно, это очень начальная стадия и если будет продолжаться химиотерапия, не будет лечения, может быть, далее мы увидим и очаговый фиброз. Но нормальным, с наших позиций, мы бы тоже его не назвали. Спасибо.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. То есть, несмотря на эхокардиографическую картину полного восстановления функций, вы полагаете, что все-таки есть данные МРТ, позволяющие говорить о наличии специфического токсического поражения миокарда?
Ответ к.м.н. Стукаловой Ольги Владимировны. Сергей Анатольевич, с позиции МРТ функция тоже полностью восстановилась, но показатели картирования диффузных изменений миокарда — показатели субклинического состояния сердца. Как правило, сейчас эти методики используются, например, для оценки миокарда у спортсменов, когда они клинически себя чувствуют еще очень хорошо, но какие-то находки с точки зрения диффузных изменений миокарда позволяют насторожиться и наблюдать их более тщательно. То же самое касается и тех работ, которые имеются по химиотерапии. Это методика, которая позволяет увидеть доклинические стадии болезни, когда функция не страдает или, как в данном случае, полностью восстановилась. Я не претендую на то, чтобы на основании данных МРТ оправдывать диагноз, но тем не менее просто не могу не высказать нашу точку зрения.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Вы знаете, это очень важно, потому что есть ещё одна вещь, которую мы сегодня, наверное, не будем активно обсуждать, она требует специального рассмотрения. У нас сейчас из диагноза при описании хронической сердечной недостаточности стала часто выпадать стадия. В данном случае мы тоже видим фракцию выброса, мы видим функциональный класс, но не видим стадии. То, что вы говорите, Ольга Владимировна, это тоже один из аргументов того, чтобы все-таки более аккуратно, с большим уважением относиться к классификации сердечной недостаточности, закрепленной в наших клинических рекомендациях, требующих указания стадии. Хотя здесь будет тоже непросто, потому что стадии, казалось бы, это необратимый процесс. Фракции выброса, функциональный класс изменяется в зависимости от эффективности лечения, а стадия, она как бы зафиксированная часть истории заболевания. У нас же она тоже, получается, тоже изменяется. Николай Юрьевич, что-то еще хотите сказать?
К.м.н. Миронов Николай Юрьевич. Я хотел бы возразить на замечание Ольги Владимировны. Во-первых, те данные, которые она озвучивает, это, я так понимаю, экспериментальная методика, и мы не можем на основании этого диффузного фиброза миокарда желудочков говорить о субклиническом достоверном поражении. Второй момент, других явных проявлений химиотоксичности (воспалительного процесса, отека миокарда), не было. Если индуцированная химиотоксичность и токсическая кардиомиопатия действительно имеют место быть, в любом случае, это как фон, фоновые заболевания, располагающие к возникновению нарушения ритма и снижению фракции выброса.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Николай Юрьевич. Научные мнения разделились. Хорошо, будем это иметь в виду. Евгений Борисович что-то еще хотел сказать? Более уместным будет сейчас, с точки зрения логики подачи материала, Евгения Борисовича попросить.
Д.м.н. Майков Евгений Борисович. Спасибо, Сергей Анатольевич. Я бы хотел в рамках завязавшейся дискуссии высказать и свою точку зрения. Я считаю, что у этого пациента есть предсердная кардиопатия. Мы в нашей стране такой диагноз не выставляем, но это патологическое состояние хорошо известно и изучено. То, что было продемонстрировано на МРТ, а именно диффузный очаговый фиброз (да, это была первая степень, но она была), говорит о том, что у пациента произошла эволюция сначала электрического ремоделирования, потом структурного. То, что мы видим в виде фиброза, — уже финальная стадия ремоделирования и выражения того процесса, который называется предсердная кардиопатия. На что бы я ещё обратил внимание? Каждый рецидив фибрилляции предсердий возникал в довольно четкой временной связи с назначением кардиотоксического противоопухолевого препарата. Мне кажется, что на фоне уже имеющейся предсердной кардиопатии, дополнительное, некое (которое мы не можем изучить и пощупать) кардиотоксическое действие приводило к некой дополнительной (если позволите) электрической нестабильности миокарда левого предсердия и возникновению фибрилляции предсердий. Хотел бы еще сказать, что по умолчанию мы считаем, что легочные вены ответственны за большую часть фибрилляций предсердий у наших больных. В данном случае, я считаю, что у этого пациента, были и внелегочные очаги, драйверы, которые, как правило, располагаются в задней стенке левого предсердия, в очагах фиброза или в очагах рядом с этим фиброзом (что мы и видели у этого пациента). Переходя к тактике интервенционного лечения, я считаю и поддерживаю предложение наших коллег из сердечно-сосудистой хирургии, выполнить у этого пациента максимально возможное вмешательство. Изолировать не только легочные вены, но и выполнить расширенную антральную изоляцию. Это значит, что при таком расширенном воздействии у нас увеличивались шансы устранения внелегочных триггеров фибрилляций предсердий. Во всём остальном я могу лишь повторить то, что уже сказал Сергей Павлович. Вне зависимости от сопутствующей патологии у этого пациента были полные абсолютные показания к интервенционному лечению, которое прошло, с моей точки зрения, очень хорошо. Хотелось бы надеяться на продолжительный антиаритмический эффект. Спасибо.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо большое, Евгений Борисович. Давайте, наверное, уже перейдем к рассмотрению второго блока вопросов, которое связано с антикоагулянтной терапией. Пожалуйста, Елизавета Павловна, прошу!
Д.м.н., проф. Панченко Елизавета Павловна. Глубокоуважаемый Сергей Анатольевич и уважаемые коллеги, мне кажется, что, безусловно, время нас рассудит в отношении диагноза, но то, что есть противораковые препараты, ассоциированные с возникновением фибрилляций предсердий, вне всякого сомнения. И антрациклин, который получал пациент, и доксорубицин, и циклофосфамид, и ритуксимаб находятся в перечне тех препаратов, которые ассоциируются с возникновением фибрилляции предсердий. В последнем обзоре 2023 года говорится о том, что цифры возникновения частоты фибрилляций предсердий достаточно внушительные, порядка 10-19%. Ритуксимаб, который получал пациент, относится к кардиотоксическим препаратам. Я просто хочу напомнить, что наш пациент до получения терапии ритуксимабом получил еще 6 курсов R-CHOP-терапии, в которую входят три препарата, являющиеся кардиотоксичными. Перечень препаратов, которые ассоциируются с возникновением фибрилляции предсердий, постоянно расширяется. В перечне 2023 года эти препараты присутствуют. У нас нет специальных рекомендаций по лечению фибрилляции предсердий у больных активным раком. Нам предлагают следовать рекомендациям в целом по лечению больных с фибрилляцией предсердий и следовать принципу ABC. Прежде всего, А - назначить антикоагулянты для того, чтобы избежать инсультов и тромбоэмболических осложнений, В-назначить либо частоту урежащую терапию, либо восстановить синусовый ритм (контроль симптомов), и С- самое главное – учитывать наличие сопутствующих заболеваний. Это чрезвычайно важный момент для больных, у которых фибрилляция предсердий возникла на фоне онкологии. Как быть с антикоагулянтами? Юлия Александровна уже говорила, что поначалу, когда больному не назначили какого-либо антикоагулянта, у него был риск инсульта достаточно высокий. Количество баллов по шкале CHA2DS2-VASc было равно единице. Безусловно, формально даже один балл — это второй IIa класс. Плюс, наличие онкологического заболевания, которое сопровождается явной активацией системы свертывания крови. Плюс, необходимость в то время продления противораковой терапии. То есть был шанс, что фибрилляция предсердий может повторяться. Во всяком случае, с моей точки зрения, это было основанием для назначения антикоагулянтов. Что касается рисков кровотечения (Юлия Александровна об этом говорила уже), таких как тромбоцитопения, локализация опухоли в желудочно-кишечном тракте, которая чаще всего бывает источником кровотечения, инсульт в анамнезе, сосудистые мальформации, кровотечения в анамнезе или хронической болезни почек у пациента не было. И поэтому, конечно, ему нужно было назначить антикоагулянты. В качестве антикоагулянта впоследствии ему был выбран прямой оральный антикоагулянт, в частности, ривароксабан. Я бы хотела сказать о том, что для прямых оральных антикоагулянтов характерно взаимодействие с онкологическими препаратами. Дело в том, что прямые оральные антикоагулянты все как один (дабигатран, апиксабан, эдоксабан и ривароксабан) всасываются через систему P-гликопротеина. Затем их метаболизм осуществляет изофермент цитохром P450, так называемый цитохром 3А4. Нужно сказать, что для апиксабана и ривароксабана в этих рекомендациях, которые вышли в 2021 году «О нарушениях ритма сердца», указано 18%. Во многих руководствах по фармакологии цифра возрастает до 50%. Почему это важно? Дело в том, что если мы одновременно назначим с прямыми оральными антикоагулянтами какие-то мощные индукторы цитохрома 3А4-П-гликопротеина, это может привести к снижению концентрации и, соответственно, к ослаблению эффекта. Вы видите, например, доксорубицин, который получал больной в составе R-CHOP-терапии, не рекомендуется использовать вместе с прямыми оральными антикоагулянтами в связи с тем, что этот препарат является мощным индуктором цитохрома 3А4, и это может ослабить его эффект, и, соответственно, мы не получим антитромботического эффекта препарата на должном уровне. С другой стороны, если мы одновременно назначим ингибиторы цитохрома (не индукторы, а ингибиторы цитохрома 3А4-П-гликопротеина), то это может привести к повышению концентрации прямого орального антикоагулянта и, соответственно, способствует возникновению кровотечения. Циклофосфамид, который использовался в составе R-CHOP-терапии, тоже рекомендуется использовать с осторожностью, потому что циклофосфамид является лёгким ингибитором цитохрома 3А4. Не рекомендуется совсем не использовать, но использовать с осторожностью. И только ритуксимаб, который является антителом, о котором говорил Сергей Павлович, не имеет взаимодействия с прямыми оральными антикоагулянтами. Почему это важно? На это было обращено впервые внимание в 2021 году, и я всем очень рекомендую при назначении прямых оральных антикоагулянтов, если этот больной требует каких-то онкологических препаратов, обязательно обратиться к этой таблице. Почему части больных рекомендуется назначение гепаринов или низкомолекулярных гепаринов? Это предусмотрено как раз для тех случаев, когда есть взаимодействие между прямыми оральными антикоагулянтами и онкологическими препаратами. Что еще мне хотелось бы сказать в заключении? У больного стойкая ремиссия лимфомы. И, конечно, мы с удовольствием выслушаем приглашенного гематолога. Именно гемотологи должны решать вопрос о необходимости продления терапии ритуксимабом. С моей же точки зрения, нужно выждать, потому что у этого больного достаточно стойкая ремиссия онкологического процесса. В заключение я хотела бы сказать, почему мы показали случай этого пациента? Потому что проблема 10%, даже 16% возникновения фибрилляции предсердий при лечении онкологическими препаратами — немаленькая цифра. Эта цифра заставляет нас задуматься. У нашего пациента есть четкая связь именно кардиотоксичности проводимой терапии лимфомы с развитием фибрилляции предсердий. Всякий раз введение препарата сопровождалось возникновением каких-то нарушений ритма. Сначала это была мерцательная аритмия, потом это было трепетание предсердий, потом снова мерцательная аритмия. По литературным данным все говорит о том, что нарушение ритма может возникать и «на игле», что называется, и это может быть отсроченный эффект. Эффект развития хронической сердечной недостаточности в шесть раз увеличивается у онкологических больных, если у них развивается фибрилляция предсердий. Очень много вопросов. Тема нуждается в изучении как с точки зрения антиаритмического лечения, так и с точки зрения профилактики инсульта, потому что вы видите, что между прямыми оральными антикоагулянтами, которые являются сейчас основными препаратами для лечения фибриляции предсердий, для профилактики инсульта и противораковыми препаратами, есть взаимодействие. Спасибо за внимание.
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Елизавета Павловна, спасибо вам большое! Можно один уточняющий вопрос? В этом балансе — риски тромбозов и риски кровотечений — вы обратили внимание, что у пациента, если рассматривать конкретно, риски кровотечений не очень велики. Тем не менее, есть фактор возраста, есть значение шкал риска. Является ли целесообразным уменьшить дозу ривароксабана?
Д.м.н., проф. Панченко Елизавета Павловна. Мне кажется, что у нашего больного ни одного из этих факторов риска, которые нам предлагают использовать в рекомендации по кардиоонкологии (я их перечисляла уже), нет. У него есть только лишь возраст. Ему сейчас порядка семидесяти лет. Мне кажется, что для этого пациента нет необходимости уменьшения дозы, потому что онкологический процесс вообще чреват тромботическими осложнениями не только в отношении артериальных тромбозов (как мы видим у больных с фибрилляцией предсердий), но и венозными тромбозами. За этим больным нужно наблюдать. Пока я не вижу причин для уменьшения дозы.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо большое! Уважаемые коллеги, мне кажется, что сейчас мы должны послушать Анну Константиновну, которая любезно согласилась принять участие в нашем разборе. С нетерпением ждём вашу точку зрения, Анна Константиновна.
К.м.н. Смольянинова Анна Константиновна. Глубокоуважаемые коллеги, благодарю вас за возможность принять участие в таком интереснейшем разборе. Я узнала очень много нового для себя и с точки зрения кардиологии, и с точки зрения гематологии. Случай этот нестандартный, на мой взгляд. Почему? Потому что ритуксимаб, о котором идёт речь как о наиболее вероятном провокаторе нарушения развития ритма, не входит в перечень препаратов, которые вызывают нарушение ритма. Во всяком случае в тот перечень, который есть в голове у онколога, у гематолога. Ритуксимаб, по устоявшемуся мнению, не имеет прямого кардиотоксического действия, его назначение дискутируется у пациентов с кардиальной патологией, потому что считается, что он является безопасным препаратом. Тем не менее, нарушения проводимости довольно часто встречаются, особенно у коморбидных пациентов, после химиотерапии по схеме R-CHOP, но эта схема включает, не только ритуксимаб, но и доксорубицин, антрациклиновый антибиотик с хорошо известной кардиотоксичностью. Поэтому понять, что вызвало кардиальную патологию — ритуксимаб или доксорубицин — очень сложно. Обычно, списывается на доксорубицин. Неблагоприятные явления в целом для ритуксимаба довольно характерны. Они развиваются примерно у 80-90% пациентов — легкая степень и только 10% — тяжелая степень. Обычно это озноб, лихорадка, гипертермия, бронхоспазм. Мы видим это обычно на первом курсе, потому что на первом курсе масса опухоли большая, происходит так называемый синдром выброса цитокинов, что и обуславливает такую бурную, яркую побочную реакцию. На втором, на третьем и так далее обычно мы этих реакций не видим. На фоне монотерапии ритуксимабом (она тоже используется, это такое исследование, где нет других препаратов, которые могут вызвать нарушение ритма) аритмия развивается примерно у 7% пациентов. Интересное исследование клиники Mayo было опубликовано в этом году. Посмотрели в большой статистической базе данных пациентов, которые получали ритуксимаб. С 2010 по 2022 год 30 тысяч пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями. Из них в 31% случаев развились аритмии, 24% составила смертность. Наиболее частым вариантом была фибрилляция предсердий (72%) и летальность (16%). Частота желудочковой аритмии была низкой, но с довольно высокой смертностью (36%). Есть еще одно исследование, которое я нашла при анализе литературы, где сравнивалась частота побочных эффектов схемы CHOP (только цитостатики) против схемы R-CHOP (цитостатики плюс ритуксимаб). Видно, что частота кардиальной токсичности не сильно, но различалась. При этом частота тяжелой кардиальной токсичности не отличалась. Но для ритуксимаба более часто встречались тяжелые суправентрикулярные аритмии и тахикардии. Чаще всего это наблюдалось у пациентов с отягощенным соматическим анамнезом. Механизм развития нарушений ритма на фоне терапии ритуксимабом – вопрос, который находится в сфере гипотез. Механизма этого точно никто не знает, но кое-что уже известно, как я поняла, обращаясь к опубликованным исследованиям. Как я уже говорила, во время введения ритуксимаба происходит выброс цитокинов, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли, который, в свою очередь, обладает аритмогенным действием вследствие отрицательного инотропного действия на миоциты. Это было показано на мышиных моделях. Кроме того, оказалось, что в миокарде существует популяция так называемых циркулирующих В-лимфоцитов, которые находятся там благодаря взаимодействию с микрососудистым эндотелием, за счёт чего происходит остановка транзита циркулирующих B-лимфоцитов. На мышиных моделях опять же было показано, что эти B-лимфоциты модулируют рост и сократимость миокарда. Также оказывается, что CD20 может функционировать как кальциевый канал. Когда мы воздействуем на этот антиген, мы вызываем нарушение проводимости из-за нарушения функции этого самого канала и ранней постдеполяризации, и это может сопровождаться нарушением ритма, особенно у пациентов с ранним удлинением QT. Третий факт, который мне удалось обнаружить в литературе, что В-лимфоциты обладают атеропротективным действием, и у мышей с B-деплецией наблюдается увеличение частоты развития атеросклеротических поражений. Это картинка из статьи про В-лимфоциты в миокарде. На рисунке слева представлено, что у мышей с B-деплецией волокна миокарда имеют меньшую площадь. Эти мыши имеют меньшую массу миокарда, более высокую фракцию выброса левого желудочка и так далее. На этом слайде представлен суммарный перечень тех осложнений, которые описаны в литературе после введения ритуксимаба. Наряду с аритмиями может быть снижение фракций выброса. В том числе, это снижение фракции выброса функционального состояния миокарда может наблюдаться, а может усугубляться после второго, третьего и так далее введения, а не только после первого, как это принято считать. Ритуксимаб входит в перечень препаратов, которые обладают потенциальной антиаритмической активностью. В рекомендациях FDA к введению препарата указано, что у больных, у которых развились тяжелые кардиологические осложнения, связанные с введением препарата, инфузия должна быть прекращена. При последующих инфузиях необходим ЭКГ-контроль во время и после введения ритуксимаба. Если мы посмотрим описание в литературе кардиотоксических проявлений ритуксимаба у пациентов, то мы увидим описание случаев, в которых кардиальная токсичность развивалась не сразу, а через несколько недель, месяцев после введения ритуксимаба. Вот в этой работе Kanamori было описано три случая отсроченной кардиальной токсичности ритуксимаба. В одном случае нарушение сократительной способности миокарда было настолько выраженным и необратимым, что пациент в конечном итоге погиб. В отношении того, как мы можем предсказать, остановить и предотвратить токсичное действие ритуксимаба, ничего, кроме простого мониторирования ЭКГ, современные рекомендации не предлагают. Единственное, у пациентов, у которых уже был эпизод нарушения ритма на фоне ритуксимаба, целесообразно контролировать ЭКГ не только во время введения, но и во время динамического наблюдения, так как побочный эффект может проявляться не сразу. Также предлагается на уровне дискуссии определение уровня циркулирующих растворимых рецепторов фактора некроза опухоли для того, чтобы спрогнозировать, у кого из пациентов может быть кардиотоксичное действие ритуксимаба. И в последней части моего короткого сообщения я вернусь уже к самому пациенту и к текущему его состоянию по противоопухолевой терапии. Он сейчас получает поддержку ритуксимабом. То есть основной блок химии он уже получил, теперь он получает поддерживающую терапию. Для чего он её получает? Для того, чтобы увеличить время до следующей терапии. Синий график – это беспрогрессивная выживаемость пациентов, которые получали поддержку. Зеленый — достоверное различие пациентов, которые получали поддерживающую терапию ритуксимабом. При этом живут эти пациенты одинаково долго, общая выживаемость не различается. На основании этого исследования (оно называется PRIMA) долгое время постулат о необходимости поддерживающей терапии не обсуждался. Её получали фактически все больные с фолликулярной лимфомой. До тех пор, пока не наступила пандемия COVID, и на фоне поддерживающей терапии, на фоне В-деплеции эти пациенты стали погибать от COVID. Смертность носила драматический характер. Мы потеряли очень много пациентов в ремиссии, молодых пациентов и так далее. Неэффективность вакцинации. Все мировое гематологическое сообщество вернулось к вопросу о целесообразности поддерживающей терапии. Еще раз была проведена ревизия данных, оказалось, что поддерживающая терапия нужна не всем. В частности, поддерживающую терапию, вероятно, нет необходимости проводить пациентам, у которых исходно был низкий риск по шкале FLIPI. Эту шкалу используют гематологи для того, чтобы определить риск у пациентов с фолликулярной лимфомой. Я попыталась посчитать риск у этого больного. По моим подсчетам (не все данные есть в выписках), он относится как раз к низкой группе по шкале FLIPI, и поддерживающая терапия не является такой опцией, без которой он не может обойтись. И второй стратифицирующий фактор, который мы можем использовать, — достижение или недостижение ремиссии после индукции. Если у пациента достигнута полная ремиссия, полная ПЭТ-негативная ремиссия после индукции, то поддерживающая терапия никак не влияет ни на общую, ни на беспрогрессивную выживаемость. Поэтому резюме, как гематолога, для этого больного — мы бы остановили ему лечение и никаких провоцирующих факторов в виде ритуксимаба (несмотря на то, что нет доказанной связи, нет каких-то органических поражений миокарда, доказывающих кардиотоксическое действие) мы бы ему не проводили больше. Но я не лечащий врача этого пациента, оговорюсь. Большое спасибо за внимание!
Вопрос академика РАН, д.м.н., проф. Бойцова Сергея Анатольевича. Большое спасибо, Анна Константиновна! Очень хорошо вы выстроили свое сообщение. Нам, совсем не специалистам в этой области (хотя многие уже наши коллеги так или иначе сталкивались с проблемами лечения онкологических больных в привязке к кардиоонкологии), очень здорово, логично и понятно. Один уточняющий вопрос. Вы завершили своё выступление словами, что нет органических признаков поражения миокарда токсического генеза. Значит ли это, что токсическая кардиомиопатия в диагнозе, который выставили кардиологи, не обоснована?
К.м.н. Смольянинова Анна Константиновна. Я специально еще раз посмотрела, нашла много статей по токсичности ритуксимаба, нигде нет указаний на то, что у пациентов, у которых развивалась аритмия на фоне ритуксимаба, были какие-то изменения в миокарде (кому делали исследования). Поэтому доказать или опровергнуть на основании МРТ или УЗИ прямую связь с проводимой иммунохимиотерапией, на мой взгляд, нельзя. Этот диагноз правомочен.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Я обратил бы внимание, что и сами вы говорили, что не только ритуксимаб пациент получал, он получал в рамках CHOP-терапии прямо токсические препараты. Кроме того, Ольга Владимировна Стукалова, специалист по МРТ высочайшего класса в части, касающейся кардиологии, говорила о том, что есть специфические признаки, которые еще не очень хорошо представлены в литературе, но они обнаруживаются у нашего пациента, и мы можем их причислить именно как доказательство токсического поражения. Хотя специалисты по эхокардиографии достаточно категорично пытаются отрицать, аргументируя стандартной эхокардиографией и результатами спекл-трекинга.
К.м.н. Смольянинова Анна Константиновна. Это не противоречит моему мнению. Мы тут в одной канве. Тем более есть какие-то минимальные признаки. Доксорубицин подготовил миокард, электрическая нестабильность (как был использован термин), а на этом подготовленном фоне ритуксимаб спровоцировал.
Академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо большое еще раз, Анна Константиновна, вам и всем коллегам. В порядке заключения. Я полностью, наверное, поддержу диагноз, который был сегодня представлен и именно в таком порядке: токсическая кардиопатия, а потом уже, как причина развития сердечной недостаточности, нарушение ритма сердца, которое является, в свою очередь, следствием токсической кардиомиопатии. Я уже многие аргументы свои, которые можно было бы здесь привести, озвучил, поэтому не буду задерживать ваше внимание и отнимать ваше драгоценное время.
Сейчас очень много говорят о персонификации терапии, персонифицированной терапии. И в рамках Академии наук создалась такая большая работа, которая объединяет специалистов самого разного профиля. Это и кардиологи, и специалисты по фармакологии, и фармакогенетике, и пульмонологи. Я не знаю, насколько оправдано это движение (назовем его так) и будет ли иметь долговременный характер своего существования. Понятно, что сейчас мы называем персонифицированная терапия. Наши классики (Захарин, Боткин) говорили о том, что лечить надо не болезнь, а больного. Это была персонификация на том уровне. Понятно, что на каждом уровне развития диагностического процесса и возможности терапии свой уровень персонифицированной терапии, и сейчас он такой. Елизавета Павловна тоже нам демонстрировала, аргументируя особенностями метаболизма препаратов, примеры персонифицированной терапии. Но всегда есть и контраргументы. Я никогда не забуду выступление Александра Григорьевича Румянцева. Он сейчас является научным руководителем Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева. Это было лет 10 тому назад. Он выступил за клинические рекомендации, но получилось следующим образом: когда лечили кто как считает нужным, детские онкогематологические заболевания в нашей стране имели крайне низкую эффективность в лечении. После того, когда вышли клинические рекомендации онкогематологов в педиатрии, и стали требовать лечить жестко по протоколам, без всякой персонификации, эффективность лечения возросла (кажется, я не ошибаюсь) до 80%. Анна Константиновна, я не ошибаюсь?
К.м.н. Смольянинова Анна Константиновна. Нет.
Генеральный директор ФГБУ “НМИЦ Кардиологии” Минздрава России, академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов Сергей Анатольевич. Всегда должен быть какой-то баланс. Хотя я не исключаю, что по истечении какого-то времени, по мере накопления новых фактов, новых методов диагностики, лечения, эти схемы тоже поменяются, и персонификация опять на какое-то время вернется. Это отступление. Коллеги, мне кажется, очень важное мероприятие сегодня у нас было с точки зрения и познавательной, и с точки зрения накопления опыта, который, безусловно, нам еще будет пригождаться и не раз. Я хочу поблагодарить Елизавету Павловну, как руководителя отдела, Юлию Александровну, которая представила случай. Отдельным образом Анну Константиновну, которая в течение двух часов участвовала в нашем разборе и, самое главное, много моментов разъяснила. Также хочу поблагодарить всех, кто участвовал в процессе обследования пациента и в нашей дискуссии. Благодарю еще раз! Всего доброго, коллеги!
